复旦大学根本医学院王乔实验室和艾棣维欣生物制药组成的科研团队，创造了对海内各新冠突变株均高度有效的广谱的中和抗体XG005，通过实验验证了其对新冠病毒野生型、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron BA.1、BA.2、BA.3、BA.4/5等各个毒株都具有超高的中和活性，并通过工程化改造，开拓出了对应的单克隆抗体药物ADV2301（XG005M）。最新结果显示，其对海内正在盛行的BA.5.2和BF.7突变株仍旧保持着高度的中和效力。
近日，干系论文“Fortuitous Somatic Mutations during Antibody Evolution Endow Broad Neutralization against SARS-CoV-2 Omicron Variants ”已在bioRxiv预印本上揭橥。
论文显示，研究职员基于XG005进行了工程化改造。改造后的抗体分子，在原中和抗体的超高中和活性根本上，可显著避免潜在的ADE（抗体依赖增强）副浸染，增强药物的安全性；并且抗体的半衰期得到了延长，有效浓度坚持韶光可能达到半年以上。这意味着该款抗体药物除了有治疗浸染外，还可能有长期的预防传染浸染，供应被动免疫保护。XG005中和抗体是由研究职员从野生型毒株传染康复者的血清等分离得到，一共从血清等分离了48株抗体，通过不同毒株假病毒筛选鉴定，创造个中的一株XG005对当时涌现的所有突变株WT、B.1.1.7（Alpha）、B.1.351（Beta）、P.1（Gamma）, B.1.617.2（Delta） 和B.1.1.529（Omicron）全部有超高的中和活性，对这些毒株的IC50指标分别达到了4ng/mL、5ng/mL、3ng/mL、6ng/mL和5ng/mL。而用后续涌现的其他突变株考验时，包括B.1.351-L242H、B.1.617.1（Kappa）、C.37（Lambda）、B.1.621（Mu）等都保持着超高的中和活性。对后续奥密克戎新涌现的各种子代突变株，如BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4/5的IC50，都坚持在4 ng/mL、3 ng/mL、3 ng/mL、6 ng/mL和5 ng/mL的超高中和水平。最新结果显示，XG005对海内正在盛行的BA.5.2和BF.7突变株仍旧保持着高度的中和效力。面对病毒的不断突变，环球已上市的抗体药物的效力已经大幅低落，礼来、再生元、葛兰素史克等多家药企的产品，都因对突变株无效而被停用。在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区通过分外审批的阿斯利康抗体药物Evusheld（AZD7442/恩适得）对BA.5及子代的中和效力也已大幅低落。根据宣布显示，其对BA.4/5的中和效力已低落至609 ng/mL。中国海内厂商中，仅腾盛博药的长效新冠抗体药物，安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法在中国于2022年7月批准紧急利用。根据干系数据，其对付奥密克戎突变株虽然还保持一定的中和效果，但也涌现了本色性的低落，对BA.4/5的IC50低落至2405 ng/mL。环球范围内，仅剩礼来制药的Bebtelovimab（LY-COV1404）抗体药物对BA.4/5还保持着高效。但近期FDA已撤销其上市容许，缘故原由是其对美国最新的突变株BQ.1等失落去效力。XG005拥有如此广谱而高效的中和效力，个中和表位引起了科研职员的关注。研究者对抗体的序列进行了剖析，创造其能与新冠病毒S蛋白上的受体结合区域（RBD）结合，阻挡病毒S蛋白与人体细胞的ACE2受体结合，从而阻断病毒传染细胞。序列剖析创造，奥密克戎S蛋白上有三个突变位点（N440K、G446S和N501Y）位于XG005抗体的识别表位上。通过冷冻电镜构造剖析创造，这三个结合位点并没有显著影响XG005与RBD的结合。虽然N501Y突变使RBD和XG005失落去了两个氢键结合，但G446S突变使两者之间又增加了两个氢键，而N440K突变在减少一个氢键结合的同时又增加了另一个氢键。此外，奥密克戎RBD和XG005之间还形成了两个盐桥。因此，这三个突变并没有明显减弱RBD与XG005的相互浸染，XG005仍保持了对所有奥密克戎RBD的强大结合力。在确认了XG005的高效中和能力以及守旧的中和表位后，研究职员开始将其开拓为药物。在细胞实验中，研究职员创造XG005存在与Fc受体（FcR）的相互浸染，进而勾引抗体介导的细胞传染。类似的中和抗体，如礼来的LY-CoV1404也同样有类似的征象。为了避免可能存在的ADE效应，研究职员将其FC端进行了工程化改造，减少了FC区域与FcR的相互浸染，彻底肃清了XG005潜在的ADE副浸染。担保了抗体的安全性后，研究职员又进一步对该抗体进行了长效化改造，大幅延长了半衰期，预期在体内的有效浓度能坚持半年以上。这意味着，该抗体可能为受试者供应半年以上的长效保护，即存在着长期预防的代价。实验数据表明，改造后命名为XG005-CYLK的抗体对病毒的中和效力并没有受到显著影响，研究职员已将其开拓为单克隆抗体药物ADV2301（XG005M），正在进行临床前研究。末了，研究职员在小鼠中检测了XG005-CYLK抗体的对真病毒攻毒的保护效果，实验证明，无论是对BA.2还是BA.5，单剂XG005-CYLK抗体注射便能显著降落活病毒在小鼠肺部的载量，降落幅度达到1000倍以上，显示了精良的抗病毒效果。目前开拓的针对新冠病毒的单克隆抗体药物，紧张是靶向新冠病毒表面的刺突蛋白（Spike，S蛋白）。S蛋白相称于新冠病毒进入细胞的钥匙，当抗体药物与S蛋白的特定位点结合后，就能阻挡S蛋白发挥功能，相称于阻断新冠病毒进入人体细胞的通道。病毒无法进入细胞，便不能繁衍复制，终极会被人体免疫细胞打消。因此，抗体药物不但能有效治疗新冠病毒传染、降落病毒载量、防止疾病恶化，也能起到预防传染的浸染。疫苗作为主动免疫的工具，是对抗传染病最主要的手段。然而新冠病毒突变频率非常高，2022年以来奥密克戎便已涌现BA.1→BA.2→BA.5→BF.7/BQ1.1/XBB等几波不同突变株的大盛行。根据前几代毒株开拓的疫苗，能够勾引人体产生的抗体的预防浸染已大幅低落。并且，现有疫苗的保护浸染一样平常只能坚持半年旁边，半年后抗体水平大幅低落，疫苗的效果也会大幅降落。因此，人工制备的能够广谱应对各种突变株的抗体药物，具有很高的医疗运用代价。在疫苗的主动免疫之外，抗体药物可以增加一层被动免疫的防护。普通人群在传染后利用抗体药物，可以加快症状缓解、缩短转阴韶光；在病毒暴露前后利用，可以避免传染，确保关键时候的事情生活出行不受影响。此外，社会中还存在大量薄弱人群、不适宜接种疫苗的人群，以及免疫毛病或免疫功能受损的个体，无法通过疫苗引发足够的免疫保护，这类人群可以利用抗体药物进行被动免疫。另一方面，对付已经传染新冠病毒的高危人群，如老年人、有根本疾病的人群、免疫毛病人群、癌症患者等，及时注射抗体药物，有望降落重症率和去世亡率。本论文的共同通讯作者、艾棣维欣生物制药的董事长张璐楠博士表示，团队正在加速将这款抗体药物推向临床阶段。拟先以注射液的剂型，对传染新冠病毒的志愿者进行治疗效果的临床研究，并开展病毒暴露前预防传染的临床研究。与此同时，鼻用喷雾给药的剂型也正在加紧开拓中。据悉，鼻喷给药是一种更加便捷的利用办法，抗体通过喷雾给药至呼吸道黏膜系统中，可以在入侵的第一关便将阻挡病毒。中国生物武汉生物制品研究所不久前也开拓了一款相似事理的新冠病毒单克隆抗体药物鼻用喷雾（F61），同样是为了起到即时预防的效果。相信抗体药物，尤其是鼻喷给药等更便捷的利用办法，能给我们供应新的防护和治疗选择，让更多普通人在后续的盛行季免于遭受新冠病毒传染的痛楚。
