徐兵 教授
主任医师、教授、博士生导师
厦门大学医学院血液病研究所所长
厦门大学附属第一医院血液科主任兼内科教研室主任
英国剑桥大学访问学者
英国Wolverhampton大学博士生互助导师
中国老年医学学会白血病学术事情委员会主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会抗白血病同盟常委
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中国医师协会血液病医师分会委员
1. 在临床实践中如何判断FL的预后？哪种评分系统对临床治疗更有辅导意义？
目前FL的预后模型紧张有滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）、 FLIPI-2、 m7-FLIPI、POD24-PI、PRIMA-PI、23-基因和滤泡淋巴瘤评估指数（FLEX）。FLIPI和FLIPI-2在临床上运用广泛，但不能精确预测患者早期进展，辅导治疗决策；m7-FLIPI的上风紧张是把原来FLIPI认为高危的一半患者划为低危，高危分层的特异性更强；POD24-PI是在m7-FLIPI根本上进行改良，比较m7-FLIPI，敏感性提高了，但特异性有所低落。从2015年开始，险些每年都有预后模型提出，但各个模型都是各有利弊，仍旧没有空想的预后模型。早期预测POD24仍旧存在困难，因此须要开拓新的预后指标。
根据我国的国情，目前海内评价FL预后指标大部分还是临床指标，能够做基因的患者相对较少，临床上常用的预后模型紧张是FLIPI-1、FLIPI-2和PRIMA-PI。今年EHA的一篇报告比较了这三个预后模型预测POD24的效果。结果显示，三个模型预测PFS和POD24敏感性没有统计学差异， PRIMA-PI的特异性更好。但在预测OS时，PRIMA-PI比FLIPI效果更好（p=0.013）。总体而言，在三个模型中， PRIMA-PI略优于FLIPI-1，能够相对更好地预测FL预后，且利用比较大略，在临床上相对有一定上风。
此外，临床上还有一些指标具有预测浸染，比如，淋巴细胞与单核细胞比例也是预测早期复发的独立成分，基线时PET-CT提示有脾下或结外累及的患者随意马虎涌现POD24等。我们团队正在整合临床、影像、基因突变和免疫微环境等指标，力争建立一个适宜中国国情的FL的预测模型。
2. FL的一线治疗该如何选择？如何避免POD24的发生？
目前指南的一线推举方案都是CD20单抗联合化疗方案或免疫调节剂，紧张包括利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（R-CHOP），苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案及利妥昔单抗联合来那度胺等。
初步研究显示含GA101和苯达莫司汀的方案可以减少24个月内疾病进展（POD24）的发生。GALLIUM研究比较了新型CD20单抗GA101联合化疗方案和利妥昔单抗联合化疗方案治疗FL的疗效。研究创造，GA101组可以显著降落约46%早期进展发生率。GALLIUM研究的亚组剖析显示，比较CHOP，含有苯达莫司汀的方案可以显著延长患者无进展生存期（PFS）。
2018年揭橥的一项回顾性研究也显示，比较R-CHOP方案，BR方案治疗3A期FL患者的中位PFS显著更长（11.7年vs15年，p=0.03）且复发率相对更低（41% vs 16%，p=0.001）。但也有研究显示苯达莫司汀治疗早期进展患者随意马虎涌现转化。
此外，2019年ASCO报告显示，与不坚持治疗比较，坚持治疗不仅显著延长患者PFS，而且减少POD24的发生。今年欧洲血液大会（EHA）也有报告显示，纵然治疗患者初诊时已经达到完备缓解（CR），PET-CT已经阴性，如果不坚持治疗，就会导致PFS低落。因此，惰性淋巴瘤特殊是FL的坚持治疗非常主要。
总体而言，含有GA101和苯达莫司汀的方案有减少POD24发生的趋势，CD20单抗坚持治疗也可以延长患者PFS，减少POD24发生。
3. POD24患者的二线治疗选择？
FL二线治疗方案紧张包括二线挽救治疗联合自体造血干细胞移植、来那度胺联合CD20单抗、PI3K抑制剂、免疫检讨点抑制剂（ PD-1/PDL-1）、双特异性抗体和CAR-T等。
在利妥昔单抗后时期自体移植仍有一定地位。2018年揭橥于Biol Blood Marrow Transplant的一项研究紧张纳入既往接管过含利妥昔单抗方案的POD24的患者，个中175例接管自体移植，174例接管配对非自体移植。研究结果显示，在疾病进展一年之内急速接管自体移植可以显著改进患者五年OS（73% vs 60%，p=0.02）。
AUGMENT研究显示，来那度胺联合利妥昔单抗（R2）治疗POD24患者有效率达80%，CR率达35%，而对照组（利妥昔单抗+安慰剂）有效率仅55%，CR率仅20%。亚组剖析显示，POD24患者与非POD24患者的有效率无显著差异（80% vs 80%）。因此，R2方案是POD24难治复发患者的不错选择。
4. FL的三线治疗选择？
FL三线治疗手段包括PI3K抑制剂、免疫检讨点抑制剂（ PD-1/PDL-1）、双特异性抗体和CAR-T等。今年EHA上报告的PI3K抑制剂对付POD24的患者整体疗效不错，有效率为56%，CR率为13%。2019年Lugano会议上报告的GA101联合来那度胺及PD-L1治疗难治复发FL的研究显示，该方案治疗POD24患者有效率达60%。新型双特异性抗体——CD3×CD20双特异性单抗，治疗POD24患者有效率为60%，CR率为42%。此外，CAR-T治疗POD24的患者有效率约70%~80%，上述方案是非常不错的选择。
5. 如何判断病理同时包含侵袭性和惰性身分的淋巴瘤亚型？这类患者该如何治疗？
目前关于如何定义这部分患者还有争议，有不雅观点认为侵袭性可能便是FL转化淋巴瘤，但也有文献认为，如果是一个部位的病理既有惰性淋巴瘤身分，又有弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）身分，可以视为稠浊型淋巴瘤，如果患者不同部位的病理身分不同，则视为不一致淋巴瘤。
一项单中央回顾性研究纳入878例患者，个中纯DLBCL患者有510例，纯FL有328例，同时含有FL和DLBCL患者有14例。进一步剖析显示， 86%的病理稠浊患者是GCB亚型，ABC亚型比例很低，仅4%，还有部分患者亚型不能确定。同时，有7%患者是双打击或三打击淋巴瘤。这些患者的预后介于FL和DLBCL之间，较FL差，比DLBCL略好。
2019年揭橥于blood的一项研究显示，在1324例DLBCL患者中，87%患者只有DLBCL身分， 8.2%的患者DLBCL合并FL，还有4.7%的患者DLBCL合并边缘区淋巴瘤等其他惰性淋巴瘤。DLBCL合并其他惰性淋巴瘤的总体生存与GCB-DLBCL相似，优于总体DLBCL患者，但如果患者合并双打击或三打击，则预后极差。
这类患者的治疗方案应从以下4个方面考虑：①方案选择；②是否进行中枢预防；③是否进行移植；④是否进行坚持治疗。
对付转化的FL，如果合并双打击，应按照双打击淋巴瘤进行治疗，NCCN指南推举R-DA-EPOCH（剂量调度的依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和利妥昔单抗）方案进行治疗，也可以考虑R-HyperCVAD（利妥昔单抗、超分割的环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）和CODOX-M-IVAC-R（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、依托泊苷、阿糖胞苷、利妥昔单抗）方案。
此外，也可以考虑自体移植。如果患者是中枢累及的高危人群，一定要做中枢预防。但这类患者不推举坚持治疗：2016年揭橥于Heamatologica的一项研究剖析了复合型淋巴瘤和不一致淋巴瘤的坚持治疗情形，研究纳入107例患者，个中55例接管坚持治疗，52例不接管坚持治疗。研究结果显示，比较不坚持治疗，坚持治疗患者的PFS和OS都没有显著获益。
20年20问-大咖谈丨张薇教授：中枢DLBCL的诊疗优化与中枢复发预防20年20问-大咖谈丨李小秋教授：淋巴瘤病理诊断报告是病理年夜夫和临床年夜夫沟通的桥梁
