AACR集结： 详解10款焦点ADC研究成果_剂量_细胞

美国癌症研究协会年会(AACR)是环球规模最大的癌症研究会议之一，会议公布肿瘤早期研究和创新进展，包括发布大量的创新靶标、临床前研究数据或早期临床研究结果。
2023年AACR大会于4月14日至19日在美国奥兰多举行，浩瀚创新药公司亮相AACR大会，带来大量临床前和临床最新进展。

本文紧张汇总了2023年AACR会议上10款研发进度靠前或者研究数据较为亮眼的ADC药物，仅供读者参阅。

1、SHR-A1811（HER2 ADC）

注射用SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的抗体药物偶联物，拟用于HER2表达或突变的晚期实体瘤的治疗。
SHR-A1811获批开展了多项I、II、III期临床研究，旨在为HER2基因非常的肿瘤患者供应一个潜在的治疗选择，为后续研究及药物惠及患者供应更多的临床证据。

对付SHR-A1811，AACR会议上公布的数据包括 1 项临床前数据（LB031）和2 项临床数据（CT175、CT204），前者是针对多种 HER2 表达/突变实体瘤的 FIH 研究，后者是针对HER2 突变 NSCLC 的 1/2 期研究。

择要要点：

有效性方面：SHR-A1811针对HER2阳性乳腺癌后续治疗的ORR可达81.5%（88/108），既往DS-8201在DESTINY-Breast01研究中的数据为62%；SHR-A1811针对HER2低表达乳腺癌后线治疗的ORR可达55.8%，既往DS-8201在DESTINY-Breast04研究中的数据为52.3%。
而在另一项针对HER2突变NSCLC后线治疗的研究中，SHR-A1811的ORR可达40%，mPFS可达10.8个月，而DS-8201在DESTINY-Lung01研究中的ORR为54.9%，mPFS为8.2个月。

安全性方面：目前DS-8201最受关注的安全性问题为间质性肺炎，而该研究中SHR-A1811在间质性肺炎发生率上表现出较为明显的上风，该研究中间质性肺炎发生率为3.2%；而DS-8201既往在针对HER2阳性乳腺癌后线治疗的DESTINY-Breast01研究中为15.8%、在针对HER2低表达乳腺癌后线治疗的DESTINY-Breast04研究中为12.1%，在针对HER2突变NSCLC后线治疗的DESTINY-Lung01研究中为26.4%。

2、SHR-A1921（TROP2 ADC）

对付SHR-A1921，其采取了与SHR-A1811相同的毒素SHR9265。
AACR会议上公布的数据包括 1 项临床前数据（LB030）和 1项临床数据（CT181）。

择要要点：

截至2022年10月21日，共有38位患者纳入剖析，个中18位在剂量递增阶段入组（1.5mg/kg，n=1；3.0mg/kg，n=4；4.0mg/kg，n=8；6.0 mg/kg，n=5），20位在剂量扩展阶段入组（3.0 mg/kg）。
个中71.1%（27/38）的患者为曾经接管过铂类化疗和抗-PD-(L)1抗体治疗的驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

4例患者报告了剂量限定性毒性，均为3级口腔炎（6.0 mg/kg，n=3；4.0 mg/kg，n=1）。
最大耐受剂量确定为4.0mg/kg。
在所有剂量组中，最常见的治疗干系不良事宜（TRAEs，≥30%）包括恶心（71.1%），口腔炎（65.8%），血虚（42.1%），呕吐，食欲减退，体重减轻和皮疹（各36.8%）。
12位患者（31.6%）涌现了≥3级TRAEs；个中，口腔炎最常见（n=7，18.4%），其他所有事宜报告人数均≤2。
没有患者因TRAEs停滞研究治疗。

截至截止日期，共有10位患者（NSCLC，n=5；三阴性乳腺癌，n=2；壶腹癌，n=2；卵巢癌，n=1）涌现了部分缓解：4例得到了确认，6例须要进一步确认。
可评估患者中客不雅观缓解率为33.3%（10/30），疾病掌握率为80.0%（24/30）。

GQ1001是一种新型的HER2 ADC，利用启德医药创新偶联技能开拓的，该技能被称为intelligent Ligase-Dependent Conjugation（iLDC），可以显著提高ADC的均一性和生物稳定性。

在 2023 AACR 上，启德医药针对该药做了两份报告，分别先容了其机制、临床Ia期的初步数据：

正在进行的Ia期研究旨在评估GQ1001在HER2+晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。

择要要点：

在Ia期剂量递增中，采取改良的3+3设计来评估GQ1001的安全性、剂量限定毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）或剂量扩展推举剂量（DRDE）。
GQ1001作为单药疗法在21天周期的第1天静脉内给药。
起始剂量为1.2 mg/kg，随后为2.4、3.6、4.8、6.0、7.2和8.4 mg/kg。

截至2022年12月28日，32名HER2阳性晚期实体瘤受试者入组并接管GQ1001治疗，紧张包括乳腺癌（9）、胃或胃食管交界处癌（9）和唾液腺癌（4）。
患者既往接管过中位数为3种（范围0-11）的前哨疗法，37.5%的患者既往接管了≥2种抗HER2疗法。
GQ1001的中位暴露韶光为18.5周，最长治疗韶光超过370天。
在所有剂量中均未不雅观察到DLT，MTD在测试的最高剂量8.4 mg/kg仍未达到。
24名受试者（75%）发生了与治疗干系的不良事宜。
最常见的TRAE（>10.0%）为天冬氨酸转氨酶（AST）升高（37.5%）、血小板减少（28.1%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（25.0%）、发热（21.9%）、血虚（18.8%）、碱性磷酸酶升高（12.5%）、呕吐（12.5%）和恶心（12.5%），以及1例高血压，1例呕吐。
没有与药物干系的去世亡。

在15名接管≥7.2mg/kg剂量治疗的可评估受试者中，6例达到了确认的部分缓解，3例病情稳定，中位PFS为4.8个月。

SYSA1801是石药集团在研的靶向Claudin 18.2的ADC产品，目前处于I期临床。
该药物CLDN18.2的单克隆抗体（mAb）与单甲基奥利他汀E（MMAE）有效载荷组成，DAR值为2。

2022年7月28日，石药集团与美国Elevatio Ocology公司就SYSA1801在大中华地区以外地区的开拓及商业化签订独家授权协议。
根据协议条款，石药巨石生物将收取2700万美元的首付款，条约总金额高达11.95亿美元。

在 2023 AACR 上，石药集团针对该药做了两份报告，分别先容了其机制、临床前的一些数据：

临床前数据显示，EO-3021与癌细胞的结合、内吞、MMAE开释和增殖抑制都依赖于CLDN18.2的表达。
EO-3021（EC50：172ng/ml）和EO-3021 mAb（EC50：130 ng/ml）表现出相似的ADCC水平。
EO-3021而非EO-3021 mAb促进G2/M细胞周期结束和细胞凋亡，并且在CLDN18.2低、中和高表达的细胞系中表现出强大的活性（IC50：7-456 ng/mL）。

EO-3021分别在源自胰腺癌 (2-10 mg/kg)、胃癌 (0.5-10 mg/kg) 和肺癌（4 mg/kg）的CLDN18.2低、中和高表达体内模型中表现了勾引肿瘤消退的潜力。
相较于EO-3021，标准疗法 (SOC) 化疗和EO-3021 mAb并未在体内模型中勾引肿瘤消退。

研究认为，EO-3021/SYSA1801对表达CLDN18.2的癌症患者具有很好的治疗潜力。

1、ZW49（HER2XHER2 双抗ADC）

ZW49 是环球进展最快的HER2双抗ADC，其抗体部分采取了与ZW25（一种新型人源化双抗，可同时结合HER2的两个非重叠表位）类似的抗体构造，通过Zymelink技能，连接的Payload为化疗药物Auristatin衍生的微管抑制剂（ZD02044），DAR值为2。

在 2023 AACR 上，Zymeworks针对该药做了一份报告，先容了其在体外勾引免疫原性细胞去世亡（ICD）的能力：

用ZW49处理HER2阳性的SK-BR-3和HER2阴性的MDA-MB-468肿瘤细胞系，并通过流式细胞仪评估细胞表面的钙蛋白。
与未处理的细胞比较，ZW49处理SKBR-3细胞引起的细胞表面钙调蛋白染色阳性的百分比明显较高。
相反，ZW49处理MDA-MB-468细胞后，与未处理的细胞比较，细胞表面钙蛋白染色阳性的百分比没有明显差异。
与未处理的细胞比较，ZW49处理HER2阳性癌细胞系SK-BR-3和SK-OV-3可勾引出更高水平的细胞外ATP。

在HER2阴性细胞系MDA-MB-468中，与未处理的细胞比较，ZW49的处理没有改变细胞外ATP的水平。
与未经处理的细胞比较，ZW49在HER2阳性癌细胞系SKBR3和N87中勾引了更高水平的HMGB1，而在HER2阴性细胞系MDA-MB-468中，ZW49勾引的HMGB1水平与未经处理的细胞相似。

单次静脉注射6mg/kg的剂量后，在5/7（71%）的胃癌PDX模型中不雅观察到抗肿瘤活性，包括中度和低HER2表达的模型。

研究认为，ZW-49在体内具有很强的抗肿瘤活性，加上其勾引ICD和潜在的适应性免疫反应的能力，支持ZW49成为治疗HER2表达的癌症有潜力的ADC药物，值得进一步研究，包括其与检讨点抑制剂的潜在结合效力。

ZW191是新型靶向FRα的ADC药物，由人源化IgG1抗体与基于喜树碱的新型拓扑异构酶1抑制剂ZD06519通过可裂解的连接子偶联而成，DAR值为8。

在 2023 AACR 上，Zymeworks针对该药做了一份报告，先容了其在临床前数据：

择要要点：

ZW191的抗体身分具有良好的结合特性，与FRa有很强的排他性结合，与其他ADC中利用的FRa靶向抗体比较，ZW191具有更强的肿瘤球体穿透性（tumor spheroid penetration）、细胞内化和有效载荷通报性。

在代表FRa表达范围的CDX和PDX模型中，ZW191显示出令人信服的抗肿瘤活性，估计可在临床上轻易实现抗肿瘤效果。

ZW191在具有良好PK的情形下，其在一项两剂量的大鼠研究中耐受性高达200mg/kg，在一项两剂量的NHP研究中耐受性为30mg/kg。

研究认为，良好的疗效、耐受性和PK支持ZW191作为一种新型治疗剂的潜力，可能有助于办理FRa高或低表达的癌症患者的未知足临床需求，操持于2024年进入提交IND申请。

3、ZW220（NaPi2b ADC）

ZW220是一款靶向NaPi2b的ADC药物，由人源化IgG1抗体与基于喜树碱的新型拓扑异构酶I抑制剂ZD06519通过可裂解连接子偶联而成。

在 2023 AACR 上，Zymeworks针对该药做了一份报告，先容了其在临床前数据：

择要要点：

ZW220抗体在体外对人和食蟹猴的NaPi2b表现出交叉反应性，同时具有纳摩尔的结合亲和力，能够在表达NaPi2b的细胞系中迅速内化。

ZW220在二维单层和三维肿瘤球体模型中产生目标特异性、亚纳摩尔的细胞毒性，并在癌细胞共培养试验中显示出察看犹豫者杀伤效应。

6mg/kg剂量的ZW220治疗一组卵巢PDXs，将产生强大的肿瘤成长抑制。
ZW220在Tg32小鼠中表现出良好的PK曲线，其半衰期与未结合的裸抗相称。

研究认为，这些结果支持了ZW220作为一种新型治疗剂的潜力，可能有助于办理表达NaPi2b的肿瘤患者未知足的医疗需求。

1、AZD9592（EGFR x cMET双抗ADC）

AZD9592是一款靶向EGFR x cMET的双抗ADC产品，利用阿斯利康内部专有的ADC技能研发，以拓扑异构酶-1（TOP1i）为载药。
它可通过靶向癌细胞表面的EGFR和cMET蛋白，并将细胞毒性药物直接递送至癌细胞。

在 2023 AACR 上，阿斯利康针对该药做了两份报告，分别先容了其机制和临床前数据：

择要要点：

AZD9592单药治疗在代表多种EGFR和cMET表达肿瘤类型的患者来源的异种移植物模型中显示出体内活性，包括EGFR突变体和野生型NSCLC以及头颈部鳞状细胞癌。

在临床干系剂量水平下不雅观察到相应，包括在2 mg/kg的最低测试剂量下治疗的EGFRm NSCLC具有41%的反应率。

AZD9592与奥希替尼联合运用在PDX模型中也显示出益处，该模型来源于单独利用奥希替尼进展的患者，以及代表原发性耐药性的模型（EGFR ex20ins）。

AZD9592在食蟹猴中耐受性良好，血浆药代动力学在耐受剂量下显示出可接管的特色，与其他EGFR和cMET靶向抗体同等。

研究认为，AZD9592在临床前模型中具有良好的疗效和安全性，在多种临床试验中均具有不同的治疗潜力。

2、AZD8205（B7-H4 ADC）

AZD8205 是首个利用阿斯利康专有 linker 技能构建的 靶向 B7-H4的ADC 药物。
AZD8205通过可裂解的缬氨酸-丙氨酸连接子将 B7-H4 单抗 INT016 与新型拓扑异构酶 1 抑制剂（TOP1i）AZ14170132 相连，DAR 值为8。
该药的紧张浸染机制是将 TOP1i 弹头在细胞内递送至B7-H4 表达阳性细胞，进而引起 DNA 损伤和细胞凋亡。

今年 AACR会议上，阿斯利康报告了AZD8205联用 PARP1选择性抑制剂 AZD5305 针对多种肿瘤模型的临床前数据。

择要要点：

AZD8205和AZD5305的联用时，纵然在 PARP 抑制剂耐药或低 B7-H4 表达的 PDX 肿瘤中也表现出了相较于单药更高的抗肿瘤活性。

在合成体模型（syngeneic models）中评估了AZD8205与检讨点免疫疗法相结合的治疗效果，证明了AZD8205与抗PD-L1抗体相结合时增强了抗肿瘤的疗效。

研究认为，AZD8205是治疗B7-H4阳性实体瘤的一个有希望的候选治疗药物。
目前其正在进行一项针对晚期实体瘤患者的体I/IIa期临床研究（NCT05123482）。

3、AZD5335（FRα ADC）

阿斯利康还首次表露其第3款自研ADC新药- AZD5335。
这款药物由靶向FRα抗体与阿斯利康专有的拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）有效载荷（AZ14170132）偶联而成，药物抗体比为8。

在这次AACR会议上，阿斯利康证明AZD5335比基于微管抑制剂（MTI）有效载荷的靶向FRα ADC具有更精良的临床前活性。

择要要点：

AZD5335在2.5mg/kg时足以对表达FRα的卵巢癌细胞系异种移植（CDX）产生强大和持久的抗肿瘤反应，在评估的14/17（82%）卵巢癌患者的异种移植模型（PDX）中，肿瘤成长抑制（tumor growth inhibition）为75%-94%，中位最佳肿瘤体积减少>30%。

在两个FRα低至中度表达的PDX模型中，AZD5335与FRα-MTIADC比较，在同等或更高的药物剂量下，AZD5335显示出优胜的抗肿瘤活性和反应持续韶光（e.g., in OV0857-CIS: 96% TGI vs 24% TGI at 5 mg/kg and 95% TGI vs 2% TGI at 2.5 mg/kg of a single IV dose AZD5335 and FRα-MTI, respectively）。

研究认为，AZD5335是治疗FRα表达的卵巢癌的有希望的候选疗法。

1、AACR官网

2、各个公司官网