时至今日，乙型肝炎病毒（HBV）传染仍是环球严重公共卫生问题，每年约有88.7万人去世于HBV干系肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）[1]。在HBV传染过程中，宿主的免疫应答情形、病毒的复制状态以及抗病毒药物治疗是慢性乙型肝炎（CHB）患者实现临床转归的主要成分[2]。当宿主因其他疾病利用化疗药物、免疫检讨点抑制剂以及生物制剂导致干系免疫反应受到抑制时，可能涌现以肝脏炎症和HBV DNA水平升高为表现的HBV再激活征象[3]。HBV再激活不仅会增加肝功能非常以及肝衰竭的风险，还会延缓肿瘤治疗进程、影响预后[4]。由于免疫抑制治疗广泛运用于临床，包括抗肿瘤治疗，风湿性疾病、血液疾病、肾脏疾病等治疗，HBV再激活风险高。有数据显示，在HBsAg阳性或阴性且接管造血干细胞移植的患者中，HBV再激活风险分别可达45%-100%和6%-29%[5-9]，接管免疫检讨点抑制剂治疗的HBsAg阳性的肿瘤患者其风险达9.1%-17%[10,11]，在接管利妥昔单抗治疗的HBsAg阴性的淋巴瘤患者中其风险可达10%[12]。HBV再激活的管理是多个学科在临床诊疗中备受关注的问题。为了深入磋商HBV再激活管理这一临床热点问题，本文姑息HBV再激活的研究新进展进行如下综述。预防性抗病毒治疗的主要性
早在1975年，Jack R. Wands博士及其团队首次在接管化疗的血液系统肿瘤患者中，不雅观察到HBsAg由阴性转为阳性的征象，并率先提出HBV再激活的观点[13]。在接下来的40多年里，随着检测技能的进步，不断有学者对HBV再激活的定义进行完善[14,15]。目前，国内外指南对付HBV再激活定义如下：由于形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子（cccDNA）的持续存在，任何慢性HBV传染者和既往HBV传染者都存在HBV再激活的风险。空想的HBV再激活预防、管理策略是筛查高风险患者，进行适当的预防性抗病毒治疗[21]。在筛查方面，各大指南的见地则趋于同等，即所有准备接管化疗及免疫抑制治疗的患者，均需进行HBV血清学标志物的筛查，并监测HBV DNA水平。在治疗方面，HBV再激活的干预方法包括预防性治疗和抢先治疗。预防性治疗是指在开始免疫抑制性治疗前，给予所有中、高风险患者抗病毒治疗，抢先治疗是在免疫治疗期间密切监测谷丙转氨酶（ALT），HBsAg和HBV DNA水平，当HBV DNA和/或ALT水平升高时才开始抗病毒治疗[21]。一项纳入80例接管利妥昔单抗治疗的HBcAb阳性淋巴瘤患者的研究显示，预防性抗病毒治疗在降落HBV再激活风险方面比抢先治疗更有效（化疗后18个月HBV再激活率为4.3％ vs. 23.9％，P=0.019）[22]。2021年亚太肝病协会制订的免疫抑制治疗干系HBV再激活临床实践指南中，也明确指出预防性抗病毒治疗在降落HBV再激活风险方面具有主要代价[19]。国内外指南推举的一线抗病毒治疗药物，恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）中，只管TAF获批韶光最晚，但是近两年来也积累了越来越多在预防HBV再激活方面的数据。在今年的亚太肝病协会年会（APASL 2022）上，日本北海道大学医院的研究团队评估了，TAF在预防抗肿瘤治疗或免疫抑制治疗干系HBV再激活以及HBV再激活干系肝炎中的疗效[23]。这项多中央前瞻性研究，共纳入132例接管抗肿瘤治疗（n=72）或免疫抑制治疗（n=60）的HBV传染者（HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性），个中108例患者用TAF预防HBV再激活，其余24例患者为既往传染HBV且在免疫抑制治疗期间涌现HBV再激活后，利用TAF预防HBV再激活干系肝炎。研究的紧张终点是接管TAF治疗6个月以及12个月后涌现HBV再激活以及HBV再激活干系肝炎的患者比例。HBV再激活的定义为HBV DNA较基线升高100倍，HBV再激活干系肝炎的定义为ALT大于3倍正常值上限（ULN）。终极共有119例患者完成6个月的随访，84例患者完成了12个月的随访。在全体随访期间，没有一例患者涌现HBV再激活以及HBV再激活干系肝炎，且没有TAF治疗干系停药事宜。这解释利用TAF进行预防性抗病毒治疗是有效且安全的。表 TAF在预防HBV再激活方面的疗效和安全性数据今年欧洲肝病协会年会（EASL 2022）上，土耳其马尔马拉大学医学院的一项研究，也磋商了TAF在预防化疗或免疫抑制治疗干系HBV再激活中的浸染[24]。这项多中央的不雅观察性研究纳入了326例患有良性和恶性疾病须要接管化疗或免疫抑制治疗的HBV传染者，这些患者入组后接管TAF（25 mg/天）作为预防性抗病毒治疗方案。HBV再激活的定义为HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性或升高。终极158例有6个月随访记录的患者（男/女：83/75）被纳入剖析，均匀年事为59.55±12.2岁，个中有30例HBV DNA阳性患者，5%为HBeAg阳性，实体肿瘤是最常见的原发性疾病。在全体随访期间，接管TAF预防性抗病毒治疗的患者没有一例涌现HBV再激活，也未不雅观察到与HBV干系的去世亡事宜，且在治疗过程中，患者的肾功能指标和血脂水平没有明显变革。在基线可检测到HBV DNA的患者中有77%的患者HBV DNA转为阴性。所有患者均未中断化疗或免疫抑制治疗。以上两项国外研究均验证了，在接管免疫抑制治疗的HBV传染者中，TAF作为预防HBV再激活的治疗方案，疗效和安全性均良好。在临床上，若患者涌现HBV再激活，尤其是对付已经接管抗病毒治疗的患者，该当如何应对？为了磋商了经治的HBV干系HCC患者涌现HBV再激活后，TAF是否可以作为挽救治疗方法，中国解放军第五医学中央的研究团队在APASL 2022上揭橥了一篇研究[25]。这项随机、开放标签的单中央研究，纳入了665例经ETV治疗的HBV干系HCC患者，经由筛查，共有48例涌现HBV再激活。入组后，这些患者被随机分到转换TAF治疗组（A组），或加用TAF治疗组（B组）。结果显示，终极有17例患者（均匀年事57.4±7.7岁）被纳入剖析。整体上看，随访3个月后，有41.2%的患者在接管TAF治疗后实现HBV DNA不可测，A组和B组之间无显著差异（55.6% vs. 37.5%，P=0.637）。由此可见，对付经ETV治疗涌现HBV再激活的HCC患者而言，无论是单独利用TAF，亦或是联合ETV利用，均可以有效抑制病毒复制，安全且耐受性良好。接管实体器官移植患者利用TAF预防HBV再激活的疗效
上文提到，TAF可降落接管免疫抑制治疗患者的HBV再激活风险，那么对付接管肝移植术等须要手术的患者而言，TAF是否同样能起到预防HBV再激活的浸染呢？在APASL 2022上，我国上海交通大学医学院附属新华医院的一项研究，评估了TAF在HBsAg阳性肝移植患者中的有效性和安全性[26]。这项回顾性研究纳入了10例接管肝移植术的HBsAg阳性成人患者，按照入组前是否接管抗病毒治疗分为初治组（n=2）和经治组（n=8，移植前48周接管了除TAF以外的NAs）。当这些患者进入肝移植名单时，开始接管或转换TAF治疗。研究的紧张终点为术后24周获罹病毒学应答（HBV DNA<20 IU/mL）的患者比例。结果显示，10例患者中有8例在基线时HBV DNA不可测，别的2例患者的HBV DNA分别为800 IU/mL和90,000 IU/mL。在术后24周后，5例基线HBV DNA不可测的患者术后仍旧坚持不可测的状态，基线HBV DNA为90,000 IU/mL的患者在术前接管TAF治疗4周后，HBV DNA水平低落至2,180 IU/mL，并在肝移植术后的8周实现了病毒学应答。另一名基线HBV DNA阳性的患者，在移植后24周也实现了病毒学应答。剩下2例患者在肝移植后HBV DNA一过性升高，随后又快速低落，且无药物干系不良事宜的宣布。90%的患者在术后4周时ALT规复正常。在全体研究过程中，患者肾功能保持稳定。这提示，TAF在预防肝移植术后HBV再激活方面安全有效。总之，国内外研究验证了TAF在预防HBV再激活中的疗效和安全性。随着越来越多新型抗肿瘤药物的涌现，临床上也面临着越多越多的免疫抑制治疗干系HBV再激活的问题，对付合并肿瘤性疾病以及须要接管免疫抑制治疗的HBV传染者而言，如何评估各个治疗方案所带来的HBV再激活风险，并制订更优的预防性抗病毒治疗方案将是未来临床年夜夫们须要面对的重点问题。
[1]Schweitzer A, Horn J, Mikolajczyk RT, Krause G, Ott JJ. Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection: a systematic review of data published between 1965 and 2013. Lancet. 2015 Oct 17;386(10003):1546-55. [2]Liaw YF. Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment. Liver Int. 2009 Jan;29 Suppl 1:100-7. [3]李梦苑, 叶传涛, 张颖, 贾战生. HBV复制再激活研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(4): 751-756.[4]Zhu Y, Li H, Wang X, et al. Hepatitis B Virus Reactivation Increased the Risk of Developing Hepatic Failure and Mortality in Cirrhosis With Acute Exacerbation. Front Microbiol. 2022 Jul 7;13:910549.[5]Nakamoto S, Kanda T, Nakaseko C, Sakaida E, Ohwada C, Takeuchi M, Takeda Y, Mimura N, Iseki T, Wu S, Arai M, Imazeki F, Saito K, Shirasawa H, Yokosuka O. Reactivation of hepatitis B virus in hematopoietic stem cell transplant recipients in Japan: efficacy of nucleos(t)ide analogues for prevention and treatment. Int J Mol Sci. 2014;15(11):21455–21467. [6]Lau G K K, He M L, Fong D Y T, et al. Preemptive use of lamivudine reduces hepatitis B exacerbation after allogeneic hematopoietic cell transplantation[J]. Hepatology, 2002, 36(3): 702-709.[7]Seto W K, Chan T S Y, Hwang Y Y, et al. Hepatitis B reactivation in occult viral carriers undergoing hematopoietic stem cell transplantation: a prospective study[J]. Hepatology, 2017, 65(5): 1451-1461.[8]Wu T, Wu N, Ma Y X, et al. Role of hepatitis B antibody in predicting reactivation of resolved hepatitis B virus infection in leukemia patients[J]. Antiviral research, 2020, 177: 104765.[9]Nishikawa K, Kimura K, Kanda Y, et al. A prospective trial of vaccine to prevent hepatitis B virus reactivation after hematopoietic stem cell transplantation[J]. Bone marrow transplantation, 2020, 55(7): 1388-1398.[10]Pu D, Yin L, Zhou Y, et al. Safety and efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with HBV/HCV infection and advanced-stage cancer: a systematic review[J]. Medicine, 2020, 99(5).[11]Zhang X, Zhou Y, Chen C, et al. Hepatitis B virus reactivation in cancer patients with positive Hepatitis B surface antigen undergoing PD-1 inhibition. J Immunother Cancer. 2019 Nov 21;7(1):322.[12]Paul S, Dickstein A, Saxena A, et al. Role of surface antibody in hepatitis B reactivation in patients with resolved infection and hematologic malignancy: a meta‐analysis[J]. Hepatology, 2017, 66(2): 379-388.[13]Wands JR,Chura CM,Roll FJ,et al.Serial studies of hepatitis-associated antigen and antibody in patients receiving antitumor chemotherapy for myeloproliferative and lymphoproliferative disorders[J].Gastroenterology,1975,68(1):105-112.[14]Lok AS, Lai CL, Wu PC, Leung EK. Reactivation of hepatitis B virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. Report of a prospective study. Gastroenterology 1991;100:182–188.[15]Ludwig E.HBV reactivation in immunosuppressed patients:prevention or containment?[J].Hepatology,2014,59(6):2062-2064.[16]Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B:AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.[17]European Association For The Study OfThe Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management ofhepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, 2017, 67(2): 370-398.[18]Sarin S K, Kumar M, Lau G K, et al.Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a2015 update[J]. Hepatology international, 2016, 10(1): 1-98.[19]Lau, G., Yu, ML., Wong, G. et al. APASL clinical practice guideline on hepatitis B reactivation related to the use of immunosuppressive therapy. Hepatol Int 15, 1031–1048 (2021). [20]王贵强,段钟平.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].肝脏, 2019, 24(12): 1335-1356.[21]贲屹然, 陈国林. 免疫抑制治疗干系的慢性乙型肝炎患者HBV再激活与预防[J]. 肝脏, 2021.26(9):1041-1043.[22]Huang Y H, Hsiao L T, Hong Y C, et al. Randomized controlled trial of entecavir prophylaxis for rituximab-associated hepatitis B virus reactivation in patients with lymphoma and resolved hepatitis B[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(22): 2765-2772.[23]Suda Goki, Sakamoto Naoya.Efficacy of Tenofovir alafenamide on prophylacttic administration for HBV reactivation and HBV reactivation related hepatitis during immunosuppressive or anti-tumor therapy ,Prospective multicenter study.APASL 2022.PP-1012.[24]GÜNDÜZ F, Durak S, ÜNSAL Y, et al. Preliminary results of the effectiveness and safety of Tenofovir Alefenamide Fumarate prophylaxis in HBV-infected individuals, who received chemo/immunosuppressive therapy[J]. Journal of Hepatology, 2022, 77.[25]Tao Yan, Jin Lei, Linzhi Zhang, Tong Wu, Yinyin Li, Jiamin Cheng, Guodong Su, Caiyun Peng, Yi Jing, Bowen Chen, Qian Guo, YinYing Lu.Tenofovir Alafenamide used for HBV Reactivation in patients of HBV-Related Hepatocellular carcinoma –– Preliminary Results.APASL 2022.PP-0595.[26]Hao Cai, Yichi Zhang, Han Ding,et al. Efficacy and safety of Tenofovir Alafenamide Fumarate prophylaxis in HBsAg positive recipients who received liver transplantation: an interim analysis.APASL 2022.PP-0990.获取更多肝炎、艾滋病、抗真菌、肿瘤领域最新文献、指南与前沿资讯，与AI医学助手“晓智”互动欢迎关注“吉智医”
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